Estilizadas

Band 25, September 2022 , 100987
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Ferngesteuerte, elektroresponsive On-Demand-Nanotherapie auf Basis von aminmodifiziertem Graphenoxid für eine synergistische duale Arzneimittelabgabe

Abstrakt
Diese Studie konzentriert sich auf die Entwicklung eines neuen auf elektrische Felder reagierenden Graphenoxid (GO) -NanopartikelsSystem für die Arzneimittelabgabe auf Abruf. Heute ist GO aufgrund seiner exklusiven Eigenschaften wie Flexibilität, Leitfähigkeit, Kosteneffizienz und Reaktionsfähigkeit auf äußere Reize eine attraktive Option für verschiedene biologische Anwendungen. Es ist üblich, bei der Krebsbehandlung mehrere Medikamente einzusetzen. Diese Art der Therapie hat weniger Nebenwirkungen, Arzneimittelresistenzen und ist wirksamer als die Verwendung nur eines Arzneimittels. Ziel dieser Studie ist es, die niederspannungsgesteuerte Freisetzung dualer Arzneimittel (Aspirin und Doxorubicin) von der GO-Oberfläche zu bestimmen. Hier haben wir gezeigt, wie man die Arzneimittelfreisetzungsrate mit einem handlichen Mobiltelefon fernsteuern kann, ohne dass eine passive Freisetzung im Leerlauf erfolgt. Darüber hinaus konzentrierte sich die Studie darauf, mithilfe der spektroskopischen Methode den Synergismus von Aspirin mit Doxorubicin beim Freisetzungsmechanismus aus GO in Gegenwart externer Spannung abzuschätzen. vitro . Somit präsentiert unsere Studie eine edle Kombination aus Aspirin und Doxorubicin, die für die ferngesteuerte On-Demand-Arzneimittelabgabe zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs unter Verwendung von GO als Träger verwendet werden könnte.

Grafische Zusammenfassung


Einführung
In den letzten Jahren haben auf Reize reagierende Materialien die Welt der Biomedizin und Biotechnologie revolutioniert. Therapeutische Wirkstoffe können durch viele endogene Faktoren wie Temperatur, pH-Wert, Biomoleküle wie Enzyme usw. aus stimuliresponsiven Arzneimittelabgabesystemen freigesetzt werden [[1], [2], [3], [4]]. Bei diesem Verfahren besteht die größte Herausforderung jedoch darin, das Medikament insbesondere im erkrankten Gewebe zu lokalisieren, nicht jedoch im gesunden Gewebe, insbesondere wenn der Unterschied zwischen diesen Geweben recht vernachlässigbar ist. Daher besteht die Möglichkeit einer Freisetzung außerhalb des Ziels. Im Gegensatz dazu können all diese Hindernisse durch die Einführung exogener Faktoren wie Magnetfeld, Licht, Wärme und Spannung beseitigt werden, die vollständig von der Physiologie des Patienten getrennt sind und das Medikament kontrollierter und präziser in der Zielregion abgeben können [5,6]. ].

On-Demand-Arzneimittelverabreichungssysteme, die Medikamente entsprechend den Bedürfnissen des Patienten abgeben, haben große Aufmerksamkeit erregt, da sie die damit verbundenen Risiken und Komplikationen reduziert haben. Viele intelligente Materialien werden für die bedarfsgesteuerte Medikamentenverabreichung verwendet, indem sie ihre Reaktionen auf verschiedene Stimulationen wie Temperatur, UV-Licht, magnetische und elektrische Stimulation nutzen. Diese Materialien haben weniger Nebenwirkungen und können die Wirkstofffreisetzung durch die oben genannten Stimulationen auslösen.

Die Reduzierung der Nebenwirkungen von Krebsmedikamenten, die Verbesserung der therapeutischen Wirkung und die biologische Bildgebung sind schwierige Aufgaben, und daher wurden ständige Anstrengungen unternommen, um all diese Herausforderungen zu meistern. Infolgedessen wurden in den letzten Tagen zahlreiche neue Arzneimittelträger entwickelt und eingeführt. Unter diesen neuen vielversprechenden Wirkstoffträgern wird Graphenoxid (GO) aufgrund seiner hohen Biokompatibilität und hohen Wirkstoffbeladungskapazität häufig verwendet. GO ist ein zweidimensionales sp 2 -hybridisiertes einatomiges Kohlenstoffallotrop mit funktionellen Epoxid-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen auf seiner Basalebene und an den Kanten [7,8]. Eine große verfügbare Oberfläche, eine p-konjugierte Struktur und Van-der-Waals-Wechselwirkungen von GO machen es zu einem hervorragenden Wirkstoffträger [9,10].

Aufgrund der Anwesenheit von Hydroxyl-, Carboxyl- und Epoxidgruppen, die die Grenzflächenbindung innerhalb der Komponenten erheblich verbessern und Spannungen effizient übertragen, ist GO in einer wässrigen Lösung gut dispergiert. Diese Vorteile machen GO zu einem äußerst potenziellen Nanokompositmaterial als Wirkstoffträger im Bereich der Biomedizin und Biotechnologie [11,12], während es mit einer Polymer- oder anorganischen Matrix kombiniert wird [13,14].

In der vorliegenden Studie besteht unsere Strategie darin, ein Graphenoxid (NGO)-Nanokomposit zu entwickeln, das mit zwei verschiedenen Wirkstoffmolekülen funktionalisiert ist: eines ist ein gängiges Krebsmedikament gegen Brustkrebs, Doxorubicin (DOX), und ein anderes ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament , Acetylsalicylsäure oder Aspirin (ASP). Es wurde beobachtet, dass Krebspatienten, die eine ASP-Ergänzung erhielten, ein geringeres Krebsrisiko und ein längeres Gesamtüberleben hatten als diejenigen, die dies nicht erhielten [15,16]. ASP ist ein entzündungshemmendes Medikament, das am häufigsten zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen eingesetzt wird. Der Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung und Krebs [17,18] legt nahe, dass ASP gegen Krebs wirksam sein kann. Die krebshemmende Wirkung von ASP wurde bereits bei Darmkrebs [19,20], Speiseröhrenkrebs [21], Magenkrebs [22], Leberkrebs [23] und Bauchspeicheldrüsenkrebs [24] nachgewiesen.

Wir stellten die Hypothese auf, dass eine Kombination aus ASP und DOX (ASDO) die krebshemmende Wirkung bei der Behandlung von Brustkrebs verstärken könnte. Daher wird in dieser Studie untersucht, ob die zytotoxischen Eigenschaften von ASDO synergistisch sind, wenn sie zusammen in der Zelllinie MDA-MB 231 (humane epitheliale dreifach negative Brustkrebszelllinie, TNBC) in vitro verwendet werden .

In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass die Wachstumsrate von Zellen bei Behandlung mit ASDO im Vergleich zu Zellen, die nur mit DOX behandelt wurden, verringert ist.

Viele Materialien sind in der Lage, bei Einwirkung äußerer Reize Wirkstoffe freizusetzen. Die meisten von ihnen benötigen jedoch außer der Elektrostimulation hochentwickelte Instrumente. Die elektrostimulierte Arzneimittelverabreichung hat aufgrund der geringen Kosten, der Einfachheit und der Tragbarkeit der Kontrollausrüstung Aufmerksamkeit erregt, wodurch sie für kundenspezifische Anwendungen handhabbar ist [6,25]. In dieser Studie verwendeten wir NGOs als elektrosensibles Material, um Medikamente auf kontrollierbare Weise abzugeben. In dieser Studie wird NGO zunächst mit einer Amingruppe modifiziert, um es mit ASP zu funktionalisieren. Diese modifizierte, mit ASP gekennzeichnete NGO wird zum Laden des Krebsmedikaments DOX verwendet. Dieser mit Medikamenten beladene NGO durchläuft dann die mobil gesteuerte externe elektrische Stimulation, die die Freisetzung beider Medikamente (ASP und DOX) auslöst. Unsere Studie schätzte die erforderliche Spannung zur DOX-Freisetzung durch NGOs ein. Ein weiterer Aspekt, der hier unter dem Einfluss elektrischer Stimulation untersucht wurde, ist die Freisetzung von ASP. Der synergetische Effekt von ASP zwingt den DOX dazu, mehr freizusetzen.

Aufgrund der hohen Bioverfügbarkeit, geringen systemischen Nebenwirkungen und zahlreichen Oberflächenfunktionsmodifikationsstellen wurden mehrere Berichte über die Verwendung des dualen Arzneimittelabgabesystems auf GO-Basis zur Krebsbehandlung erstellt [26]. Der Großteil des Arzneimittels kann auf kontrollierte Weise freigesetzt werden, was eine Freisetzung außerhalb des Ziels verhindert und die Therapieeffizienz verbessert [27,28]. Mehrere Mängel des dualen Arzneimittelverabreichungssystems schränken jedoch seine Anwendungsmöglichkeiten ein: (1) Das Austreten von Arzneimitteln kann während der Abgabe des Arzneimittels aus dem Blutkreislauf an Tumororganellen leicht stimuliert werden. (2) Im Zytoplasma freigesetzte Medikamente haben keine Zielorganellen, was den Therapieeffekt beeinflussen kann. Um diese Probleme zu beseitigen, muss daher im dualen Arzneimittelverabreichungssystem auf das Austreten von Arzneimitteln geachtet werden. Dennoch wurde bei unserer Untersuchung festgestellt, ob eine passive Freisetzung vorliegt oder nicht.

Obwohl mehrere Arbeiten zur elektrostimulierten Arzneimittelverabreichung unter Verwendung von Graphen als Basismaterial durchgeführt wurden, ist die elektrostimulierte duale Arzneimittelverabreichung im Forschungsbereich der Arzneimittelverabreichung selten. Dies ist das erste Mal, dass wir ASP und DOX als Modellarzneimittel verwenden, die gleichzeitig durch externe Spannung verabreicht werden können. Wir haben auch gezeigt, wie hydrophile (ASP) und hydrophobe Arzneimittel (DOX) mithilfe einer einzigen Verabreichungsplattform verabreicht werden können. Nicht nur, dass der Einsatz dieser Dualarzneimittel unterschiedliche Vorteile hat. Erstens haben wir beobachtet, dass in Gegenwart von ASP die Freisetzung von DOX um ein Vielfaches zunahm, was für die Krebsbehandlung von Vorteil ist. Zweitens erhöht die Anwesenheit von ASP mit DOX die Aktivierung der Enzyme Caspase 3, 8 und 9, die für die Induktion der Apoptose in HepG2-Zellen verantwortlich sind.

Daher bestand unser Ziel in dieser Studie darin, (i) die Wirksamkeit von ASP bei der DOX-Freisetzung aus modifiziertem GO in Gegenwart externer Spannung zu ermitteln, (ii) unser System für die bedarfsgesteuerte Arzneimittelabgabe sowohl für ASP als auch für DOX zu untersuchen, (iii ), wie das Problem der passiven Freisetzung aus dem synthetisierten dualen Arzneimittelabgabesystem verhindert werden kann, und (iv) schließlich die Durchführung einer Zellstudie, um die Wirksamkeit der Arzneimittelfreisetzung in Gegenwart der externen Spannung zu überprüfen und die Bedeutung von ASP zu verstehen Medikamentenaufnahme durch die Krebszelle. Somit stellt unsere Arbeit ein hervorragendes duales System zur Arzneimittelabgabe in Gegenwart und Abwesenheit von Gleichspannung dar, das für die bedarfsgesteuerte Arzneimittelabgabe in der Krebszelle äußerst nützlich sein kann.

Abschnittsausschnitte
Materialien
Graphit-Nanopulver wurde von Sisco Research Laboratories (SRL, Indien) gekauft. Ethylendiamin (EDA), N- (3-Dimethylaminopropyl- N′ -ethylcarbodiimid)hydrochlorid (EDC-HCl), N -Hydroxyuccinimid (NHS) und Dialysemembran (MWCO 2000) wurden von Sigma-Aldrich Company gekauft. Von HiMedia (Indien) wurde 2-( N -Morpholino)ethansulfonsäure (MES-Puffer) gekauft. Doxorubicin (DOX) und ASP wurden von Sigma Aldrich bezogen. Während unserer gesamten Studie haben wir alle Reagenzien der analytischen Reagenzien verwendet

Resultate und Diskussion
Die strukturellen und physikalisch-chemischen Eigenschaften von Graphit und NGO bestimmen die Farbe ihrer Dispersion im Wasser. Nach 0,5 Stunden Beschallung waren schwarze Partikel in der Graphitdispersion sichtbar. Hier fielen die meisten Graphitpartikel nach 0,5 Stunden aus. Bei einfach oxidiertem NGO entsteht hingegen eine schwarzgelbe Farbe. Nach 2 Stunden wurde im Leerlauf eine gute Menge GO-Partikel ausgefällt. Bei doppelt oxidiertem NGO erhielten wir jedoch eine transparente und homogene gelbe Farbe

Antikrebsaktivität
Die In- vitro- Antikrebsaktivität des hergestellten Nanokomposits wurde durch die Durchführung eines MTT-Assays bewertet (Abb. 9a). In dieser Studie haben wir die Antikrebsaktivität des Nanomedikaments mit oder ohne Anwendung elektrischer Stimulation bewertet und mit freiem DOX verglichen. Sehr interessant ist, dass GO-NH-ASP-DOX mit einem elektrischen Feld von 2,7 V eine überlegene Antikrebsaktivität zeigte, während freies DOX sein herkömmliches Toxizitätsmuster zeigte [38] und das GO-NH-ASP-DOX-Nanokomposit ebenfalls eine minimale Toxizität zeigte

Abschluss
Zusammenfassend haben wir hier gezeigt, dass NGOs als dualer Wirkstoffverabreichungsmittel eingesetzt werden können und die Freisetzung von Medikamenten durch eine externe Spannung gesteuert werden kann. Um die synergetische Wirkung von ASP und DOX zu nutzen, haben wir NGO modifiziert und ihm zwei Medikamente beigefügt. Unser im Labor hergestelltes ferngesteuertes Gerät setzte das Krebsmedikament effizient frei. Der Auslösevorgang kann mit einem Mobiltelefon einfach durch Ändern der Vorspannung ein- und ausgeschaltet werden. Hier erfolgt die Freisetzung von DOX aus NGOs unter dem Einfluss von außen

Erklärung des CRediT-Autors
Dibakar Sahoo: Konzeptualisierung, Methodik, Datenkuration, Visualisierung, Untersuchung, Überwachung, Schreiben – Vorbereitung, Überprüfung und Bearbeitung des Originalentwurfs.

Tapas Mitra: Konzeptualisierung, Methodik, Datenkuration, Visualisierung, Untersuchung, Überwachung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten.

Kaushik Chakraborty: Design und Implementierung des elektronischen Geräts (Hardware und Software).

Priyatosh Sarkar: Methodik, Datenkuration – Zellstudie, Schreiben – Zellstudie.

Erklärung konkurrierender Interessen
Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die den Anschein erwecken könnten, dass sie die in diesem Artikel beschriebene Arbeit beeinflusst hätten.

Danksagungen
DS dankt der University Grants Commission (UGC), Neu-Delhi, Indien, für seine UGC-Assistenzprofessur und die Bereitstellung eines UGC-Startup-Stipendiums. DS dankt auch DST Odisha für die Bereitstellung von DST Odisha-Projektzuschüssen. TM dankt DST, Neu-Delhi, für die finanzielle Unterstützung in Form eines SERB-National Post-Doctoral Fellowship (SERB-NPDF). Die Autoren danken Prof. Anjan Kumar Dasgupta für die Erlaubnis, einige Experimente in seinem Labor durchzuführen.

Referenzen (39)
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Auf Enzyme reagierende Arzneimittelabgabesysteme in der Krebsbehandlung
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Rationaler Entwurf einer minimalistischen Nanoplattform zur Maximierung der immuntherapeutischen Wirksamkeit: vier Fliegen mit einer Klappe
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Doppelte Manipulation von Krebsstammzellen zur Verbesserung der Phototherapie gegen Tumorprogression und Metastasierung
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Herstellung von Graphitoxid mit verschiedenen sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen und Untersuchung der Ammoniakgasempfindlichkeit
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Graphenoxid als potenzieller Wirkstoffträger – chemische Trägeraktivierung, Wirkstoffbindung und seine enzymatisch kontrollierte Freisetzung
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Prävention und Behandlung von Krebs mit Aspirin: Wo stehen wir?
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Herstellung und Charakterisierung von Chitosan/Graphenoxid-Kompositen für die Adsorption von Au(III) und Pd(II)
Talanta
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FT Johra et al.
Einfache und sichere Graphen-Herstellung auf einer lösungsbasierten Plattform
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S. Deok Kong et al.
Magnetfeldaktivierte Lipid-Polymer-Hybrid-Nanopartikel für die stimuliresponsive Wirkstofffreisetzung
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Ceroxid-Nanopartikel: Ziel ist es, die Leber vor Doxorubicin-induzierten Schäden bei Ratten zu schützen
Biomed. Pharmakotherapeut.
(2018)
Weitere Referenzen anzeigen
Zitiert von (2)
Verhalten der Doxorubicin-Wirkstofffreisetzung aus Aminosilan-Graphenoxid-Nanoträgern
2023, Diamant und verwandte Materialien
Zitatauszug:
Meist werden Graphen und Graphenoxid-Derivate häufig als neuartige Träger für Krebstherapien eingesetzt [18]. Graphenoxid bietet mit seinen verschiedenen bemerkenswerten Eigenschaften ein vielfältiges Anwendungsspektrum in verschiedenen Disziplinen, wie bereits erwähnt [19,20]. Folglich war Graphen, eine einzelne Kernschicht aus Graphit, der erste zweidimensionale Kristall mit einer großen Oberfläche und hydrophoben/lipophilen Eigenschaften [21]. Darüber hinaus gilt es als guter Kandidat für thermische und elektrische Leiter [ 22,23].

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Nanomaterialien auf Graphenbasis für die reizempfindliche kontrollierte Abgabe therapeutischer Moleküle

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Und sollte ich vergessen haben, jemanden zu beschimpfen, dann bitte ich um Verzeihung!
Johannes Brahms